5月18日,<人体生物等效性试验豁免指导原则>正式发布。其中BCS1类药物和BCS3类药物辅料的种类和用量均作了详细的注释,观察可以发现,辅料对于BE试验能否获得豁免发挥了非常关键的作用。的确,辅料有时候可能会影响药物的吸收速率和吸收程度。以淀粉为例,不同类型的淀粉在相同显微镜放大倍数下形状大小不一致,填充性能有差异,有研究发现预胶化淀粉可能会影响某些药物的生物利用度;再比如碳酸钙是阿托伐他汀的主要辅料之一,考虑到其变异非常大的情况,生物等效性试验受试者可能需要达到96例以上。

在近日召开的第五届中国药物制剂节暨2016国际药物制剂发展论坛上,来自多个领域的专家对药用辅料在仿制药一致性评价发挥的作用、药用辅料关联审评带来的机遇与挑战等相关热点话题进行了探讨和交流。

辅料一致性研究

据与会专家介绍,美国FDA对仿制药中的辅料进行了严格限定。仿制药申请时所有使用的辅料必须已罗列在非活性物质数据库(IID),每个辅料在一个制剂中的使用量必须要低于以前批准的制剂中的使用量,且给药途径必须一致,如使用量超过了IID罗列的最大量,或提供的安全数据不够支持该使用量,该仿制药申请将被拒收。“现在国家正在全面开展仿制药一致性评价,我提议药用辅料要进行一致性研究,”沈阳药科大学原药学院院长潘卫三教授指出国产辅料生产的连续性、可重复性较差,批间一致性堪忧,“国内药用辅料企业应该借着仿制药一致性评价的东风,潜下心来研究药用辅料的功能性指标,深入对比国内与国外的差距,实实在在地把实验数据拿出来,为行业规范化发展带来积极影响。”

在国外,药用辅料根据分子量递增会细分为不同等级,相应代表着不同的特性,这些与性能相关的指标数据的呈现可以方便药品生产企业根据自己的理解和需求挑选辅料。从这个角度来看,药用辅料企业提供的规格越丰富,数据越详尽,药品生产企业与其合作进行关联研究、关联申报的可能性就越大。有专家分预判,粒度、比重等功能性描述将成为药用辅料备案资料中非常重要的组成部分。

国家药典委员会综合处副处长洪小栩表示,中国药用辅料检验要求的严格程度在全球范围内首屈一指,而相关的实质性研究却往往被忽略,比如药用辅料的工艺过程是否能保证其稳定性,从而进一步保证制剂的稳定性等。“2020版<中国药典>将进一步完善药用辅料标准体系,辅料功能性评价以及方法建立,加强药用辅料结构与组成功能相关性研究等。”

药用辅料规范化发展

不久前,国家食品药品监管总局发布了<关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告(征求意见稿)>。有专家分析认为,中国版相关政策在原有美国“DMF管理+关联审评”上进行了创新,可以理解为“单独审批制度+与制剂关联审批”。辅料企业与制剂企业利益紧密相关,但同时具有独立性和自由度。

据了解,目前我国持有药品生产许可证和批准文号的药用辅料生产企业并不多,比较正规的药用辅料企业约有110家。一方面是有证辅料产品质量有待提高,另一方面是大量的化工企业和食品添加剂企业在无证生产药用辅料,某些药品生产企业使用没有批准的辅料和质量差便宜的辅料。

中国药科大学教授涂家生表示今后实施关联审评政策可有效防止不合符药用的物料冲击,省局的延伸调查和日常监管也以有效防止药用辅料随意变更,药用辅料的准入更加规范。此外,该政策还简化了单独注册程序,新辅料、辅料创新具有发展空间,有利于缩小国内外的差距。记者在会上获悉,国外新药用辅料以每年上百种的速度增长,药用辅料正在成为国外开发创新药和新型制剂的关注点。然而,与国外新制剂热潮如火如荼不同的是,国内在近几年却基本没有新辅料获得批准。

洪小栩副处长坦言,“国外大部分辅料都是独家生产,甚至有专利,而我们现在增长的最多的是仿制型辅料,创新型辅料寥寥无几。”“新辅料的开发过程中存在多个障碍,”涂家生教授认为发展创新辅料的企业未来将面临如何进入关联研究的挑战,药企是否愿意采纳新辅料关联申报存在很大的风险。多数药品生产企业愿意在已有辅料中选择,新辅料企业的生存空间有可能会被压缩。

因此,多位专家也建议药品生产企业不要轻易地更换辅料供应商,对于合作伙伴的工艺变更等动态应保持密切关注。